chem.sci.麻生明院士团队报道手性噁唑啉合成新方法

时间:2018-02-20 21:45:21 作者:化学加 阅读: 8030 点赞: 57 分享: 38

导读

近日,麻生明院士课题组在国际期刊chem.sci.发表了其在手性噁唑啉构建上的新成果。手性噁唑啉作为一类重要的杂环结构,存在于许多天然及非天然活性化合物中(Scheme 1),许多研究人员一直在致力于这类活性分子的全合成及母核构建方法探究。文章DOI: 10.1039/c7sc04079b。

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Scheme1具有手性噁唑啉的天然及非天然活性化合物

以往,我们主要使用当量的手性氨基醇(主要由手性氨基酸合成而来)来合成噁唑啉。但是,目前报道的手性催化合成手性噁唑啉的方法仍然存在多种局限性。比如Scheme 2A所示的钌催化氢化还原方法、手性有机催化剂催化的不对称环化反应,以及使用手性相转移催化剂、氮杂环丙烷开环等方法,均存在原料及产物多样性不足的问题。因此,需要开发新型的不对称催化方法来弥补以上问题。

Scheme2手性噁唑啉不对称合成方法。A:文献报道方法;B:麻生明课题组方法

在以往的工作中,麻生明课题组曾利用连丙烯的催化环化反应构建了一系列杂环结构。基于之前的工作,此次,他们利用Scheme 2B所示方法合成了一系列5位具有手性的噁唑啉,并且,原料中R和R’结构的多样性,以及产物中存在的活性官能团C=C键,显示了该方法广泛的应用前景。

根据设计,研究人员首先使用连烯烃1a基点碘代苯2a作为底物来研究不对称环化反应。如Scheme 3所示,在二芳基磷配体L1条件下,虽然可以取得80%产率,但ee值仅为2%;其他配体条件,如二磷配体L2-L4,氮磷配体L5-L6以及氧磷配体L7,得到的产物几乎都为消旋产物。值得庆幸的是,Trost配体在该反应中显示了较好的手性选择性,经过筛选,最佳配体位L10。

Scheme3配体筛选,发现L10最佳

研究人员进一步筛选了碳酸钠、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钾、三乙胺等十余种碱,结果发现,在碳酸铯条件下可以得到最高的产率(%)及手性选择性(ee 72%)。

Table1最佳碱筛选:碳酸铯最佳

为了获得更好的手性选择效果,研究人员进一步对反应溶剂进行了筛选。结果发现:其他含卤素的溶剂如1,1-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷对ee值提升无作用;醚类溶剂如DME、THF、MTBE和二氧六环等对ee值提升也无作用;幸运的是,当研究人员尝试芳香溶剂时,ee值有明显提升,最终发现的最佳条件为甲苯做溶剂,反应温度为90℃。

Table2最佳溶剂筛选:苯为最佳溶剂

得到最佳条件后,研究人员通过底物扩充来验证这一方法的普适性。如Table 3所示,研究人员利用该方法成功合成了一系列手性噁唑啉衍生物,当R1的取代基为给电子的2-或4-甲基、4-甲氧基的连丙烯底物与碘代苯反应可以得到较高的产率(64-82%)及手性选择性(ee 93-96%);当R1的取代基为反应性卤素(F、Cl、Br)的时候,依然可以取得较高的产率及ee值。让R1为烯基取代或杂环芳烃的时候,产率基ee值有所下降;此外,通过替换碘代芳基底物(R2-I),研究人员又得到了3ab-3aq一些列底物。在此过程中,研究人员还通过单晶确定了产物的绝对构型。

Table3底物扩充

进一步的探索,研究人员还发现:底物1中R1的位阻大小对产物立体选择性有非常大的影响,当R1位异丙基的时候,ee值可达95%;而底物2中离去基团X最好为碘,其他基团如Cl、Br以及OTf,均得不到理想的结果。(Scheme 4)

Scheme4影响因素进一步探索

最后,研究人员还通过实验证明了该类产物的多种应用价值,如在酸性条件下水解得到β氨基醇化合物;臭氧解并还原可以将C=C双键转化为羰基;与卤代吲哚偶联可以得到一系列偶联产物。(Scheme 5)

Scheme5应用

总的来说,该研究通过钯催化的连烯烃不对称环化反应构建了一些列手性噁唑啉衍生物。通过简单的改变底物,即可以实现噁唑啉产物的多样性,并且,产物中存在的C=C键具有多种转化可能,显示了该方法较高的合成应用前景。

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